SMAとは

「SMA(脊髄性筋萎縮症)はどんな病気?」

 

Q1:SMAとはどんな病気ですか?

A1:SMA(Spinal Muscular Atrophy)とは、脊髄の運動神経細胞(脊髄前角細胞①)の病変によって起こる運動神経に原因がある筋萎縮症②で、ALS(筋萎縮性側索硬化症)と同じ運動ニューロン病③の範疇に入る病気です。「広義のSMA」とは「Q10」の図のように、様々な原因をもつ症候群と考えられますが、いずれも体幹④や四肢の近位部に優位の筋の脱力、筋萎縮を示します。一方、「狭義のSMA」は第5染色体に病因遺伝子を持つ常染色体劣性遺伝病⑤のことを指し、発症年齢と重症度によって4つの型に分類されます。

☆Ⅰ型、ウェルドニッヒ・ホフマン(Werdnig-Hoffmann)病
発症は出生直後から生後6か月まで。体はやわらかく、生涯坐位保持不可能です。息を吸った時におなかが膨らみ胸がへこむ呼吸(奇異呼吸)を示します。母乳やミルクの吸いが弱く、飲み込む力が弱く、誤嚥(ごえん)することもあります。人工呼吸管理を行わない場合、多くは2歳までに亡くなるとされています。適切な人工呼吸管理を受けている人の中には、成人に達している人もいます。また、II型やIII型の人の中には、乳児段階でⅠ型(ウェルドニッヒ・ホフマン病)という確定診断を受け、後になってからII型もしくはIII型であると言われているケースもあります。

 

☆Ⅱ型、デュボビッツ(Dubowitz)病

発症は1歳6ヶ月まで。坐位保持は可能ですが、生涯、起立や歩行は不可能です。乳児期早期に亡くなることはありません。舌の線維束性収縮⑥や萎縮、手指の振戦⑦がみられます。腱反射⑧は減弱または消失。次第に側弯⑨が著明になるため、それを予防するための早期介入(リハビリ)が必要となります。

☆Ⅲ型、クーゲルベルグ・ヴェランダー(Kugelberg-Welander)病

発症は1歳6ヶ月以降。自立歩行を獲得しますが、次第に転びやすい、歩けない、立てないという症状がでてきます。後に、上肢の挙上も困難になります。☆

☆Ⅳ型、成人型

成人から老年にかけて発症し、緩徐進行性です。手の先に始まる筋萎縮、筋力低下、筋線維束性収縮がみられます。症状は徐々に全身に拡がり、運動機能が低下します。四肢の近位部、特に肩周りの筋の萎縮で初発する場合もあります。

なお、国際的にはこの「狭義のSMA」のことを一般的にSMAと呼び、国際分類では「広義のSMA」「狭義のSMA」という分け方をしていません。

 

Q2:SMAの各型の症状について、もう少し詳しく教えて下さい。

A2:Ⅰ型は筋力低下が重症で全身性です。妊娠中の胎動が弱い場合がありますが、それは胎内から発症しているものだと考えられます。発症後、運動発達は停止し、体幹を動かすこともできず、筋緊張や筋力が低下している、いわゆるフロッピーインファント⑩の状態を示します。支えなしに座ることができず、哺乳困難、嚥下困難、誤嚥⑪、呼吸不全を伴います。舌の線維束性収縮がみられ、深部腱反射は消失しています。人工呼吸器を用いない場合、死亡年齢は平均6~9カ月、95%は2歳までに死亡するといわれており、生命を救うためには、気管内挿管や気管切開と人工呼吸管理が必要です。侵襲的な人工呼吸管理⑫が主流ですが、非侵襲的な人工呼吸(NIPPV)⑬で助けられる可能性は、日本でも近い将来に出てくるものと期待されています。またその一方で、Ⅰ型の中でII型に近い症例では、呼吸器なしに経過をしている人がいます。世界的な呼吸管理の権威者であるBach教授によれば、「Ⅰ型の小児の両親は、通常、患児が1年から2年以内に亡くなるであろうといわれるが、3か月以降に発症した症例では、介助なしに食事ができ、自発呼吸があり、20歳の時点で、発症の遅い患児よりも強いことがある。」(ジョン・バック『神経筋疾患の評価とマネジメント』診断と治療社、1999年、17-18頁)。

Ⅱ型は支えなしに立ったり、歩いたりすることができません。舌の線維束性収縮や萎縮、手指の振戦がみられます。腱反射は減弱または消失。成長とともに側弯が著明になります。II型の子ども達においては、関節拘縮⑭と側弯の予防がリハビリテーションの目的です。また、上気道感染に引き続いて、肺炎や無気肺になり、呼吸不全に陥ることがあります。普段からの排痰の訓練と感染時の適切な医療対応が必要です。SMAの子ども達の知能が優れていることが、SMAの古典であるHoffmannの論文にも記載されています。SMAによる身体的な活動の制限を、情報機器やさまざまな福祉機器によってカバーできることが望まれます。

Ⅲ型では立ったり歩いたりできていたのに、転びやすい、歩けない、立てないという症状がでてきます。次第に、上肢の挙上も困難になります。発症の時期は幼児期、小児期のこともありますが、思春期の発症も多く見られます。思春期の発症の場合は側弯は見られませんが、小児期以前の発症では側弯が生じます。できていた事ができなくなるという喪失感や不安感をもつこともあり、年齢に応じたSMA理解と心のケアが必要です。

成人の発症のⅣ型では、発症年齢が遅いほど進行のスピードは緩やかです。成人においては、特に、できていた事ができなくなるという喪失感や不安感が強い場合が多く、十分なカウンセリングが必要です。Ⅳ型も下位運動ニューロン⑮のみの障害であり、筋萎縮性側索硬化症(ALS)が上位運動ニューロン⑯も障害されるのと比較されます。(Q:SMAとALS(筋萎縮性側索硬化症)の違いは? 参照)

 
 

Q3:大人の方でウェルドニッヒ・ホフマン(Werdnig-Hoffmann)病と診断されている方もいますが…

A3:SMAの各型の分類は長いこと、診断する医師によって統一されたものではありませんでした。1992年頃から、原因の遺伝子を発見するために明確な分類と診断基準を確立することが必要であるという考えのもとに国際SMA協会(International SMA Consortium)が組織されて、上記の分類が合意されました。また日本では、2006年、特定疾患としての承認のため、診断基準と臨床分類が整備されました。しかし、まだ「SMA=ウェルドニッヒ・ホフマン病」という診断をしている医師もいるようです。

Q4:SMAはどのように診断をするのですか?

A4:SMAには「厚生労働省特定疾患調査研究班(神経変性疾患調査研究班)による診断基準」があります。医師は、この基準に沿って診断をします。

A.臨床所見

(1)脊髄前角細胞の喪失と変性による下位運動ニューロン症候を認める。

筋力低下(対称性、近位筋>遠位筋、下肢>上肢、躯幹および四肢)/筋萎縮/舌、手指の筋線維束性収縮/腱反射減弱から消失

(2)上位運動ニューロン症候は認めない。

(3)経過は進行性である。

B.臨床検査所見

(1)血清クレアチンキナーゼ⑰(CK)値が正常上限の10倍以下である。

(2)筋電図で高振幅電位や多相性電位などの神経原性所見を認める。

(3)運動神経伝導速度⑱が正常下限の70%以上である。

C.以下を含む鑑別診断ができている。

(1) 筋萎縮性側索硬化症

(2) 球脊髄性筋萎縮症

(3) 脳腫瘍・脊髄疾患

(4) 頸椎症、椎間板ヘルニア、脳および脊髄腫瘍、脊髄空洞症など

(5) 末梢神経疾患

(6) 多発性神経炎(遺伝性、非遺伝性)、多巣性運動ニューロパチーなど

(7) 筋疾患 筋ジストロフィー、多発筋炎など

(8) 感染症に関連した下位運動ニューロン障害 ポリオ後症候群など

(9) 傍腫瘍症候群

(10)先天性多発性関節拘縮症

(11)神経筋接合部疾患

D.遺伝学的検査

以下の遺伝子変異が認められる。

(1)SMN1遺伝子欠失

(2)SMN1遺伝子の点変異または微小変異

(3)IGHMBP2の変異

(4)その他の遺伝子変異

<診断のカテゴリー>

☆確定:(1)下位運動ニューロン症候を認め、(2)上位運動ニューロン症候は認めず、

(3)経過は進行性で、かつBの(1)~(3)を満たし、Cの鑑別すべき疾患を全て除外したもの

☆確定:(1)下位運動ニューロン症候を認め、(2)上位運動ニューロン症候は認めず、

(3)経過は進行性で、かつDを満たし、Cの鑑別すべき疾患を全て除外したもの

注:厚生労働省の診断基準では、SMAの臨床症状を持っている方は、遺伝子診断で確定できなくても、Bの臨床検査所見を有している場合に確定としています。

 
 

Q5:SMAの遺伝子診断はどのように行うのですか?

A5:遺伝子診断において用いるDNAは体のどの細胞から採ってもよいのです。一般には5~10mlほどの採血を行います。SMN1、SMN2、NAIP遺伝子を調べます。「SMAにおける遺伝学的検査」として保険収載されています。

Q6:SMAは遺伝病なのですか?

A6:「狭義のSMA」は常染色体性劣性遺伝の病気です。ミクロのレベルで説明をしましょう。ヒトの細胞の中には核があります。この核には父親由来、母親由来の2本1組の染色体が全部で46本、23組あります。1組が性染色体で、残りの22組が常染色体です。常染色体には1番から22番まで番号がついています。このうち5番の染色体の長腕の13という場所(5q13)にSMAの原因遺伝子(SMN1遺伝子)が存在することがわかりました。I、II、III型とも、このSMN1遺伝子の変異によって生じるのです。父親由来のSMN1遺伝子と母親由来のSMN1遺伝子が共に変異を示している場合に、その子はSMAになります。父親由来または母親由来の遺伝子がどちらか1つだけ変異している場合は全く無症状であり、この場合を保因者といいます。保因者は全く症状はありません。保因者同士の結婚の場合、お子さんがこの病気になる可能性は1/4(25%)です。Ⅰ型の保因者の頻度は欧米では40~80人に1人、II型、III型は76~111人に1人、といわれていますが、日本では欧米より少ないようです。保因者の頻度を100人に1人と仮定すると、保因者同士の結婚は1/100×1/100=1/10,000であり、お子さんがSMAとなる可能性は1/10,000×1/4=1/40,000となります。従って、患者さん本人やその兄弟姉妹が結婚されても、いとこ同士などの血族結婚でなければ、お子さんがSMAになる可能性はほとんどありません。
 

 

Q7:遺伝や遺伝子変異とはどういうことなのですか?

A7:ヒトのゲノムプロジェクトが進み、多くの遺伝子が分かるような時代になってきました。ヒトの遺伝子は全部で約2.5万個あると推定されています。遺伝子の研究をしていると良く分かってくることなのですが、遺伝子を形作るDNAとはA(アデニン)、T(チミン)、C(シトシン)、G(グアニン)の4つの塩基から成っており、遺伝子変異とは、その塩基配列が例えばATCGのはずが、ATGGになったり、ATTになったりしている「だけ」のことなのです。親からDNA情報をもらう場合に、また自分の細胞がDNA情報によって増える場合に、誰においても、60億のDNAと約2.5万の遺伝子が読み間違いを起こさないはずはないのです。解析の進展によって、ヒトは誰でも、それらの遺伝子に数個の変異を持っていると考えられるようになってきました。つまり、私たちはみんな、症状はなくても何らかの病気の遺伝子変異を持っていて、保因者であるといえます。劣性遺伝のため「偶然」病気が発症していないだけだとも言うことができるのです。例えばSMAという病気は、「偶然」しかも「だれの責任でもなく」そのような遺伝子変異がSMN遺伝子に生じていることによって起こるのです。

 

Q8:SMAの遺伝子について、もう少し詳しく説明してください。

A8:1995年にSMAの原因遺伝子ではないかと考えられる遺伝子が2つ発見されました。運動神経細胞生存(survival motor neuron 1:略してSMN1)遺伝子と神経細胞アポトーシス抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein:略してNAIP)遺伝子です。この2つの遺伝子は染色体5q13において非常に接近して存在しています。この2つの遺伝子のうち、SMN1遺伝子の方がSMAの原因遺伝子であると考えられてきています。このSMN1遺伝子のセントロメア側には、SMN2遺伝子と名付けられた、SMN1遺伝子とは5塩基対のみが異なっている遺伝子が、影武者のように存在しています。SMN1遺伝子からSMN蛋白質が作られますが、SMN2遺伝子はSMN1遺伝子と塩基配列が異なっているために、SMN蛋白質をわずかしか作れません。SMN蛋白質は細胞の核に存在し、RNA結合蛋白と反応し、転写(DNAがRNAに読まれるプロセス)に関係するものであると考えられています。NAIPは昆虫細胞のアポトーシス⑲を抑制する蛋白質と構造が似ているため、神経細胞のアポトーシスを抑制する蛋白質と考えられています。
 

 

Q9:SMAでは遺伝子はどのようになっているのですか?

A9:SMAではSMN1遺伝子やNAIP遺伝子が欠損しています(欠失といいます)。SMAの全ての患者さんで欠失がみられるのではなく、SMN1遺伝子はSMAの患者さんの約90%に欠失を認めます。欧米では欠失を示す例がわが国より多いです。Ⅰ型ではSMN1遺伝子とNAIP遺伝子の欠失を認め、重症例では欠失が大きい傾向があることを示唆しています。III型II型の一部ではSMN1遺伝子のDNA配列がSMN2遺伝子の配列に変わり、コピー数(遺伝子の数、最も多くの方は2コピーです)が増えていることが明らかになってきました。SMAの確定診断として、採血によりSMN1遺伝子、NAIP遺伝子の欠失を調べることは有効です。発症の早期に診断を受け、新規の治療、場合により治験をお受けになる事で、症状を軽症化する可能性が出てきています。欠失を示さない場合には、細かいDNA配列まで検査をして小さな変異があるか確認できるようになりました。また、SMN2遺伝子のコピー数も、後に述べる核酸医薬品の治療の判断には重要となっています。
 

 

Q10:SMAとALS(筋萎縮性側索硬化症)の違いは?

A10:SMAもALSも同じ運動ニューロンの変性を主体とする疾患であり、運動ニューロン病の範疇に入る病気です。

【遺伝性】
SMA:狭義のSMAは常染色体劣性遺伝
ALS:一部は常染色体優性遺伝(多くは孤発例)
【病変部位】
SMA:主に脊髄前角細胞、下位運動ニューロンに影響
ALS:下位運動ニューロンだけでなく上位運動ニューロンへも影響
【腱反射】
SMA:弱い、または消失
ALS:病初期に亢進(過度に反射)
【発症時期】
SMA:0歳から成人まで
ALS:早くても10歳代以降

 

 

Q11:神経内科で脊髄性進行性筋萎縮症と診断されましたが…

A11:成人を対象とする神経内科では脊髄性進行性筋萎縮症(SPMA)という診断が行われることがあります。2006年に厚生労働省の「神経変性疾患に関する調査研究班」では、成人になってから発症するSMAをSMA IV型と定義しました。SMA IV型の進行はゆるやかで、呼吸障害やえん下障害をほとんど認めません。SMN1遺伝子の変異を示す場合は少なく、これは「狭義のSMA」を含むより広義の症候群と考えられます。場合によってはALSとの境界が不明確なケースも見られます。
 

本文中の番号について、解説します

① 脊髄にある運動神経細胞。脊髄の灰白質の前に位置しており、ここから末梢神経が骨格筋に到達してその筋を支配している。
② 筋肉の細胞(筋線維)が何らかの原因で萎縮する(細くなる)病気の総称。
③ 運動ニューロンとは、骨格筋を支配している末梢神経の母体となっている脊髄前角細胞と、その脊髄前角細胞に運動のための刺激を錐体路や脊髄の側索を通して送ってくる大脳皮質の運動神経細胞をいう。運動ニューロン病とは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のことを狭義には示すが、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症(ケネデイ・オルター・スンク症候群)などを含めて用いている。
④ 体の胴の部分。
⑤ ヒトには父親由来、母親由来の2本1組の染色体が全部で46本ある。これは性染色体1組と常染色体22組から成り立っている。この常染色体に遺伝子が存⑯し、父親由来・母親由来の両方そろって遺伝子変異を有するときに発症する遺伝形式の病気。
⑥ 筋肉の細胞を支配している神経細胞の変性(脱神経)によって、筋線維がピクピクと収縮したり弛緩したりして細かく動くこと。
⑦ 細かいふるえ。SMAでは筋線維束性収縮と同様のメカニズムによって起こる。
⑧ 脊髄反射のひとつ。腱(筋肉の骨への付着部)を叩いたときに、瞬間的に収縮して、関節が動く反射。
⑨ 脊柱が体の側方に弯曲したり、ねじれたりする症状。
⑩ 筋緊張が極端に低下して柔らかくグニャグニャしている(=フロッピー)乳児(=インファント)のこと。
⑪ 食べ物が飲み込みにくくなること。水分や固形物が誤って気管に入ってしまったり、流れ込んだりすること。
⑫ 首から気管へ外科的に作られた穴にチューブを通し、人工的に呼吸を補助する方法。
⑬ 気管内挿管や気管切開をするのではなく、鼻マスクやマウスピースを用いて、気道に周期的に圧力を掛けることにより呼吸を補助する方法。
⑭ 関節が固くなり、動く範囲が狭くなり変形すること。
⑮ 脊髄前角細胞から末梢神経が骨格筋に到達してその筋を支配しているが、この脊髄前角細胞以下の運動性末梢神経を下位ニューロンといい、その障害を下位運動ニューロン病という。
⑯ 大脳皮質の運動神経細胞から脊髄前角細胞に運動のための刺激を錐体路や脊髄の側索を通して送ってくるが、この神経系を上位ニューロンという。
⑰ 血中にある筋酵素のひとつ。筋組織が壊れると細胞内のクレアチンキナーゼが血中に漏れ出し、血液検査でこの値が高くなる。
⑱ 末梢神経の機能検査法のひとつ。末梢運動神経を刺激して皮膚の表面に張り付けた電極で筋電図を記録して、末梢運動神経における電気活動が伝わる速度を記録する。
⑲ 細胞の寿命を決めるDNA自己消滅プログラムによって、細胞がある時期に急速な死を迎えることがある。「ブログラムされた細胞死」ともいう。
⑳ 非侵襲的な人工呼吸法のひとつ。人工呼吸器と患者を鼻マスクでつなぐ。
㉑ X染色体に原因の遺伝子が存在し、その遺伝子変異によって主に男性が発症する疾患。母親から変異を受け継ぐこともあるが、母親は変異を有さずに、突然変異であることもある。
㉒ 筋肉が随意的ではなく収縮すること。

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